Als er vier Jahre alt war, zog seine Familie in die Kleinstadt Hannibal. Seinen Eltern gelang es nicht, eine sichere Existenz aufzubauen. Die Kindheit in Hannibal hat später die Kulisse für die literarischen Abenteuer Twains abgegeben. Als Samuel elf Jahre alt war, starb sein Vater.
Der Junge begann eine Ausbildung als Schriftsetzer. Sein Bruder Orion kaufte das "Hannibal Journal", in dem Samuel erste Artikel veröffentlichen konnte. Bis zu seinem 18. Lebensjahr blieb Samuel in Hannibal, später versuchte er sich in verschiedenen Berufen, unter anderem als Seemann und Goldgräber. Zudem unternahm er Reisen, darunter nach Europa. 1863 begann er unter dem Pseudonym Mark Twain zu schreiben.